H&D | 甲磺酸溴隐亭及其杂质介绍

       引言：溴隐亭，通常是指甲磺酸溴隐亭，又称溴麦亭、溴化麦角隐亭、溴克丁、麦角克碱、麦角环肽、抑乳停、甲磺酸溴隐亭，是麦角生物碱的半合成衍生物，能特异地兴奋中枢多巴胺受体，对其他受体有拮抗作用。

       甲磺酸溴隐亭最早由诺华公司开发,主要用于抗震颤麻痹,抑制生理性泌乳和治疗催乳激素过高引起的经前期综合征、肢端肥大症、女性不育症和亨丁顿舞蹈病。临床用于治疗帕金森病,与催乳素有关的生殖系统功能异常,男性阳痿或性欲减退,还可用于垂体腺瘤等。VeroScience公司在Ergo Science授权下开发的甲磺酸溴隐亭快速释放的口服制剂辅助用于Ⅱ型糖尿病的治疗,该药2009年5月获得FDA批准。

*甲磺酸溴隐亭化学结构式

       溴隐亭适用于治疗高泌乳素血症及泌乳素瘤，或作为泌乳素瘤的术前准备或术后治疗；亦用于治疗垂体生长激素瘤、巨人症及肢端肥大症；或用于垂体促皮质素瘤及库欣(Cushing)病合并血糖升高者的治疗。可用于治疗多囊卵巢综合征，对排卵功能障碍性不孕症有效。对乳腺增生、回乳、月经紊乱、经前紧张综合征、肝性脑病、糖尿病、特发性水肿、垂体性甲亢及甲状腺功能减退症均有一定效果。

     甲磺酸溴隐亭具有保护神经元作用，应用时很少产生运动波动现象。治疗帕金森病疗效优于金刚烷胺及苯海索，对僵直、少动效果好、对重症患者亦有效。常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受的患者。其特点是显效快、持续时间长。对于一般情况较好的老年帕金森病患者可作为一线药。

     自上市以来，市场需求持续攀升，销售量呈现快速增长趋势，随着适应症的不断拓展，其销售额也有望不断增长。把API合成工艺路线做到较佳化和详细地研究API有关物质，使药企产品更具有市场竞争力，已成为当前的首要任务。

甲磺酸溴隐亭通常由制备出来的溴隐亭，然后进行成盐，得到甲磺酸溴隐亭。反应简易路线如下：

溴隐亭制备路线有多重，这里也列举几条典型的合成路线：

路线1：三甲基溴硅烷/DMSO体系，通过形成溴代砜试剂来制备溴隐亭。两种试剂的用量不同容易产生不同的溴代试剂，反应活性不同且反应体系需要严格控制水分。

路线2：溴化氢/DMSO酸性体系，α-麦角隐亭以盐的形式参与反应，不易消旋。体系中溴化氢的用量不好控制，反应较慢且难以处理。

路线3：在三氟化硼的催化下，用溴的二氯甲烷溶液作为溴代试剂，控温下，反应虽然较快，但是反应副产物多，产品的纯度无法保证。

路线4：瑞士专利507249在惰性溶剂中使用溴化试剂，如NBS等，控温下，对α-麦角隐亭进行溴代。反应时间需要控制，产物的纯度较差。

路线5：使用5,5-二溴巴比妥酸作为新型的溴化试剂，工艺操作简单，适合工艺放大。

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