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“独特抗氧化机制”降脂神药—普罗布考工艺&相关杂质研究

摘要:普罗布考(Probucol,又名丙丁酚)(图1),是降血脂药,兼有强大的抗氧化和抗动脉粥样硬化作用。与他汀类药物、胆固醇吸收剂、PCSK9抑制剂等降脂药不同的是,普罗布考主要用于治疗一些特殊类型的高脂血症和动脉粥样硬化患者。如对他汀类药物不耐受或治疗效果不佳、家族性高胆固醇血症患者、高甘油三酯血症患者以及动脉粥样硬化斑块较为严重患者。普罗布考因其独特的抗氧化机制和降脂作用被临床研究者所青睐。本文研究了普罗布考API的工艺路线及其杂质谱,分析了普罗布考项目相关的系列工艺杂质、氧化杂质等,阐述了杂质产生机理并通过色谱和质谱分析等技术确证了结构。提供了全面杂质和杂质生产研究过程。
关键词:普罗布考;降血脂;化学合成;工艺杂质;抗氧化机制;
 
图1普罗布考结构式(来自摩科Molcoo官网)
       普罗布考在联合用药机制上也具有优异表现。黄等人[1]研究发现,普罗布考联合阿托伐他汀钙片应用于缺血性脑卒中患者具有优异的临床表现,阿托伐他汀是脑卒中患者常用的药物干预方法,是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,能减少LDL合成,具有稳定粥样斑块作用,但仍有部分患者血管斑块形成、斑块破裂,影响患者预后。氧化应激酶是斑块稳定的强影响因素,普罗布考能降低氧化的LDL水平(见图2),抗氧化应激,抗炎,稳定防止斑块破裂。他汀类药物有肝损伤的不良反应,普罗布考能缓解药物引起的肝损伤,2种药物联合应用,协同互补。
       另外,据英国药理学报道,通过对控制性脑挫裂伤皮质损伤的雄性小鼠给药普罗布考,对其神经功能和认知功能进行评估发现普罗布考通过促进脑损伤后神经元重塑和神经发生,促进脑损伤后功能恢复,改善认知功能障碍[2]。因此普罗布考在心血管医学的临床应用中具有重要的研究意义,是一种有希望用于创伤性脑损伤的新疗法。
 
图2普罗布考抗氧化作用
1.普罗布考API合成路线
图3普罗布考API合成路线
2.相关杂质研究
Part I:原料P063010(CAS:128-39-2)在发应过程中自身容易被氧化,产生杂质P063027(CAS:128-38-1)和P063004(CAS:2245-14-3),如图4所示。
图4 P063010氧化杂质
Part II:图3普罗布考API合成路线中,原料P063010(CAS:128-39-2)经硫代反应生成混合物2,接着被还原成P063008(CAS:950-59-4),该过程中产生联硫化物,如杂质A(CAS:4673-51-2)、杂质P063005(CAS:6386-58-9)、杂质P063029(CAS:6386-61-4)、杂质P063028(CAS:31121-17-2)和杂质E(CAS:186503-04-8),如图5所示。另外,P063008也容易被氧化成P063005。
图5工艺中间体杂质
Part III:原料P063010(CAS:128-39-2)中含有的杂质B201033(CAS:96-76-4)会跟随工艺传递至终产物,可能产生的杂质如图6所示。
图6工艺中间体杂质
Part IV:普罗布考分子中的硫处较低价,容易被氧化产生图7所示杂质。
3.结论
       湖北摩科生物科技有限公司提供普罗布考项目相关杂质,包括工艺杂质、降解杂质等多种产品,本文涉及的杂质信息如表1。
       备注:本文中涉及的杂质编号,字母+数字编号,如“P063000”属于湖北摩科公司内部编号,项目详细杂质请前往湖北摩科杂质对照品官网,https://www.molcoo.com/。
 
表1普罗布考项目相关杂质、CAS号、摩科货号
杂质名称 结构式 CAS号 摩科货号
普罗布考 23288-49-5 P063000
普罗布考工艺中间                  950-59-4 P063008
氧化杂质1         128-38-1 P063027
氧化杂质2         2455-14-3 P063004
工艺杂质 6386-58-9 P063005
工艺杂质   6386-61-4 P063029
工艺杂质 31121-17-2 P063028
工艺杂质 53551-74-9 P063007
工艺杂质 1391054-68-4 P063011
工艺杂质 64953-47-5 P063026
工艺杂质 N/A P063019
工艺杂质 N/A P063018
工艺杂质 N/A P063017-2
工艺杂质 N/A P063017-1
 
4.参考文献:
[1] 黄哲峰,程传英.普罗布考联合阿托伐他汀钙片应用于缺血性脑卒中患者中的临床效果[J].山西医药杂质,2024:53(13):1021-1024.
[2] CM Chen,PY Gung,Y Ho,CD Hamdin,S Yet. Probucol treatment after traumatic brain injury activates BDNF/TrkB pathway, promotes neuroregeneration and ameliorates functional deficits in mice[J]. Academic Journal. 2023.180(20):2605.DOI:10.1111/bph.16157.
 
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