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米格列醇化学合成工艺&杂质研究

摘要:米格列醇作为脱氧野尻霉素衍生物,在小肠上段几乎全部吸收入血,因此对胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有高亲和力。相关研究表明,米格列醇对蔗糖酶的亲和力是阿卡波糖的15000倍,可显著增加餐后胰高血糖素样肽1(GLP-1)的释放,且减轻体质量的效果优于其他α-葡萄糖苷酶抑制剂,非常适合肥胖的2型糖尿病使用。米格列醇属于α-葡萄糖苷酶抑制剂,该类药物可通过葡萄糖苷水解酶的活性,减少蔗糖及多糖分解为葡萄糖,进而缓解葡萄糖的吸收,主要用于降低餐后血糖,是一款适合我们中国人降低2型糖尿病患者的首选药物。米格列醇优势突出在有利于控制2型糖尿病患者的心血管风险、肝功能异常时也可以使用、胃肠道不良反应相对较少等。本文不仅研究了米格列醇API的化学工艺路线,还研究了米格列醇的工艺杂质、酸、碱、氧化等降解杂质。
关键词:米格列醇;α-葡萄糖苷酶抑制剂;化学合成;工艺杂质;降解杂质。
1.引言
       传统的α-糖苷酶抑制药降糖药物(阿卡波糖、伏格列波糖),用于降低糖耐量降低的餐后血糖升高的患者,具有较好的疗效,但是仍然有一些美中不足,一些患者使用效果不够理想,而新药米格列醇可以堪当重任,弥补了阿卡波糖的许多不足,总体来说,它有诸多优势值得使用。2021年被纳入国家第五期国家药品集采,米格列醇片(50mg)仅两家企业中标,其中标价为1.33元/片。米格列醇是唯一一个不受国家药品集采影响的α-葡萄糖苷酶抑制剂,连续多年保持增长的状态,2022年,全国医院和药店销售金额达4-5亿元,预计在2030年有望突破10亿元。米格列醇是一款适合我们中国人降低2型糖尿病患者的首选药物。
       本文通过对米格列醇API化学合成路线和有关物质的研究,包括工艺杂质、降解杂质等,提供了全面杂质和杂质生产研究过程,并进行常规图谱表征。
 
1.米格列醇API常见化学合成路线
1.1 文献Carbohydrate Research, 2016, 435, 1-6的化学合成路线A(见图1)
图1 米格列醇化学合成路线A
       路线A存在非对映异构体Undesired 1难以控制,API纯化困难,且总收率低等弊端
 
1.2专利报道的化学合成路线B(见图2)
  
 图2 米格列醇化学合成路线B
       路线B以商品化的2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄,还原成中间体2,随后进行斯文氧化,得到的中间体醛酮3,不需要纯化,直接进行还原胺化得到中间体4,这步会产生副产物Undesired 2,纯化困难,收率不高,总收率较低。
 
1.3 Z.-X. Zhang et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 3802–3804的化学合成路线C(见图3)
图3米格列醇化学合成路线C
       路线C以商品化的2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄,还原成中间体2,随后进行伯羟基保护,得到的中间体3,随后进行光延反应得到中间体4,此步已经用HPLC和HNMR进行鉴定,100%的翻转;随后皂化得到固体中间体5。随后上双OMs,不需要纯化,直接和乙醇胺反应得到中间体7,采用成盐方法纯化,纯度可达99.5%。最后氢化得到米格列醇,API各杂质可控,符合申报要求。
 
1.4 印度专利报道的化学合成路线D(见图4)
4米格列醇化学合成路线D
       路线D以商品化的1-脱氧野尻霉素,在碱性条件下直接进行取代反应得到米格列醇,纯化困难,各类杂质丰富,难以达到申报要求。
       在此,笔者已经透彻地研究了改良路线:以商品化的1-脱氧野尻霉素为原料,首先进行氨基和羟基保护,随后和溴乙醇取代,最后氢化得到米格列醇。各步反应都适合工艺放大,各类中间体都是固体,API各杂质可控,符合申报要求。如有感兴趣者,请联系湖北摩科研发部。
2.杂质研究
2.1高温及酸降解杂质
       米格列醇及米格列醇片剂在高温条件下会产生脱水、开环、部分碳原子消旋等杂质,对酸也不算稳定,两种破坏产生常见杂质如下图5所示。
图5米格列醇高温及酸降解杂质
2.2碱降解杂质
       米格列醇及米格列醇片剂在对碱相对稳定,不容易产生其他杂质。
2.3 氧化降解杂质
       米格列醇及米格列醇片剂长时间暴露在空气中,容易被氧气通过自由基氧化成具有基因毒性的氮氧化合物M036008,杂质如下图6所示。
图6米格列醇氧化降解杂质
2.3工艺杂质(见图7)
       目前无论是生物发酵法还是半化学合成法,还是全化学合成法,都会产生相关工艺杂质,此项目相关杂质见表1。如有感兴趣者,该项目详细杂质研究细节及图谱(如HPLC、LC-MS、1HNMR等)分析可联系摩科研发部获取资料。
       备注:本文中涉及的杂质编号,字母+数字编号,如“M036008”属于摩科公司内部编号,项目详细杂质信息请前往摩科杂质对照品官网,https://www.molcoo.com
 
3.结论
表1米格列醇工艺中间体及工艺和API杂质、CAS号、摩科货号
杂质名称 结构式 CAS号 摩科货号
米格列醇API 72432-03-2 M036000
米格列醇杂质1 1445783-86-7 M036001
米格列醇异构体A 1370331-33-1 M036002
米格列醇异构体B 132310-34-0 M036003
米格列醇异构体C 1550201-56-3 M036004
米格列醇杂质5 1445783-88-9 M036005
米格列醇杂质6 N/A M036006
米格列醇杂质7 19130-96-2 M036007
米格列醇杂质8  
 (氧化杂质)
2230722-74-2 M036008
米格列醇杂质9   
(脱水杂质)
N/A M036009
米格列醇杂质10  
 (工艺杂质)
1221793-46-9 M036010
米格列醇杂质11  
(工艺杂质)
122371-65-7 M036011
米格列醇杂质12   
(工艺杂质)
72983-76-7 M036012A
米格列醇杂质13  
 (工艺杂质)
69567-10-8 M036013
米格列醇杂质14  
 (脱水杂质)
1824645-71-7 M036014
米格列醇杂质15
 (工艺杂质)
139612-34-3 M036015
米格列醇杂质16
 (工艺杂质)
N/A M036016
米格列醇杂质17
 (工艺杂质)
2230715-33-8 M036017
米格列醇杂质18  
(工艺杂质)
N/A M036018
米格列醇杂质19  
(工艺杂质)
2230715-72-5 M036019
米格列醇杂质20
 (工艺杂质)
1262984-78-0 M036020
米格列醇杂质21  
(工艺杂质)
N/A M036021
米格列醇杂质22  
(工艺杂质)
2108006-25-1 M036022
米格列醇杂质23  
(工艺杂质)
308273-87-2 M036023
米格列醇杂质24
 (工艺杂质)
N/A M036024
米格列醇杂质25
 (开环杂质)
54662-27-0 M036025
米格列醇杂质26  
(工艺杂质)
142345-67-3 M036026
 
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